Desenvolvido originalmente para o tratamento de lesões na medula espinhal, um composto experimental chamado KCL-286 atuou, com sucesso, em dois processos fundamentais para a progressão da doença de Alzheimer, segundo um estudo do King’s College London, na Inglaterra, publicado na revista Febs Open Bio. Os resultados foram obtidos em camundongos geneticamente manipulados para mimetizar a enfermidade neurodegenerativa e precisam ser validados antes de beneficiarem pacientes. Porém, os autores destacam uma vantagem: em testes anteriores com humanos saudáveis, a substância mostrou-se segura, o que pode reduzir o tempo de estudo.
Segundo a instituição Alzheimer’s Disease International, a cada três segundos, um paciente é diagnosticado globalmente com a doença, que afeta mais de 57 milhões de pessoas. Com o envelhecimento populacional, a estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) é que, em menos de três décadas, o número de afetados por algum tipo de demência deve triplicar. As terapias atuais que agem diretamente nas causas da enfermidade são limitadas e restritas a estágios iniciais, sendo que mais de 75% dos acometidos já estão com sintomas avançados no momento da detecção do problema.
No estudo do King’s College London, os cientistas se concentraram em outros mecanismos envolvidos na doença de Alzheimer, além do já abordado acúmulo de proteína beta-amiloide no cérebro. Há muito tempo se sabe que, em excesso, essa substância mata os neurônios e, por isso, boa parte das pesquisas de medicamentos se concentram em promover uma limpeza no órgão e evitar que novos blocos se formem. Porém, cada vez mais a medicina se convence de que a demência tem diversas causas, exigindo múltiplas frentes para enfrentá-la.
Inflamação
O composto desenvolvido na instituição britânica reduziu danos ao DNA dos neurônios e diminuiu a inflamação cerebral, processos associados ao avanço da doença de Alzheimer em humanos. “A inflamação não é, por si só, algo sempre negativo”, destaca Bruno Iepsen, médico neurologista integrante da Comissão Científica da Associação Brasileira de Alzheimer (ABRAz). “O problema ocorre quando essa resposta se torna crônica e desregulada”, esclarece.
Segundo Iepsen, nessa situação, células cerebrais conhecidas como micróglia e astrócitos podem começar a produzir substâncias que favorecem o estresse oxidativo e prejudicam as sinapses — comunicação entre os neurônios. O neurologista conta que estudos recentes em humanos reforçaram que a interação entre a inflamação crônica e o acúmulo das proteínas beta-amiloide e tau, que também impacta na doença, está associada à progressão do Alzheimer.
“Por isso, modular a neuroinflamação pode ser uma estratégia importante. O objetivo não seria ‘desligar’ completamente a resposta inflamatória, mas restaurar uma função glial mais equilibrada, capaz de proteger o cérebro sem perpetuar dano neuronal”, diz Iepsen. Foi exatamente isso que os pesquisadores britânicos tentaram fazer no estudo. O grupo estudou uma molécula capaz de “ligar” seletivamente um receptor envolvido na atuação ácido retinoico. Esse derivado da vitamina A regula centenas de genes relacionados à sobrevivência dos neurônios, à inflamação e aos mecanismos de reparo celular.
Camundongo
Para testar se o composto KCL-286 teria uma ação positiva no combate à doença neurodegenerativa, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo desenvolvido para acumular a proteína beta-amiloide de forma semelhante ao que se observa na enfermidade humana. Os animais receberam aplicações do medicamento experimental durante três meses, entre os 15 e os 18 meses — período equivalente a um estágio avançado da demência.
Um dos primeiros resultados chamou atenção por atingir um mecanismo considerado relativamente novo nas pesquisas sobre Alzheimer: os danos ao DNA dos neurônios. Nas últimas décadas, diversos estudos mostraram que quebras na dupla fita do material genético aparecem precocemente durante a doença e comprometem a capacidade das células nervosas de manter seu funcionamento normal. Essas lesões favorecem a morte neuronal e podem acelerar o declínio cognitivo.
Segundo os autores, o medicamento não eliminou essas células nem suprimiu completamente sua atividade — o que poderia ser prejudicial —, mas pareceu restaurar um equilíbrio do sistema imunológico cerebral. A atuação do composto deixou a equipe otimista em relação a um futuro tratamento. “O KCL-286 demonstrou potencial como uma terapia modificadora da doença, em vez de simplesmente tratar os sintomas”, comenta a pesquisadora portuguesa Maria Gonçalves, chefe do projeto de desenvolvimento do medicamento experimental.
Para o neurologista Bruno Iepsen, da ABRAz, a linha de pesquisa reforça uma ideia cada vez mais aceita: a doença de Alzheimer é multifatorial. “A beta-amiloide tem papel importante na fisiopatologia da doença, mas ela não explica sozinha todos os mecanismos envolvidos na neurodegeneração”, diz. O médico, porém, recomenda cautela. “Nesse momento, não podemos falar em mudança de paradigma no tratamento clínico da doença. Trata-se de um estudo pré-clínico, realizado em camundongos, com achados biológicos promissores, mas ainda longe do uso na prática clínica”, ressalta.
Priscilla Mussi, coordenadora de geriatria e do programa Cuidar+, do Hospital Santa Lúcia (HSL), em Brasília, acredita que, caso as descobertas se confirmem em humanos, a abordagem é promissora. “Controlar a neuroinflamação é crucial para quebrar o ciclo vicioso da doença: menos inflamação significa preservar a barreira hematoencefálica, diminuir a velocidade de morte dos neurônios e dar ao cérebro a chance de restaurar suas conexões”, diz. Para a médica, futuramente um composto que atue nessa frente poderá ser combinado aos remédios que têm a beta-amiloide como alvo, reforçando o arsenal terapêutico.
Rinaldo Wellerson Pereira, mestre e doutor em bioquímica e imunologia e professor de genética no curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB)
O estudo sugere que o KCL-286 atua sobre o reparo do DNA dos neurônios, e não apenas sobre o acúmulo de proteína beta-amiloide. Essa estratégia pode ser uma mudança na abordagem terapêutica da doença?
É um caminho interessante e diferente do que temos hoje. A maioria dos tratamentos atuais mira a proteína beta-amiloide, que se acumula no cérebro. Esse estudo aponta para outra frente: ajudar o próprio neurônio a consertar danos no seu DNA, algo que acontece cedo na doença. É importante frisar que se trata de um estudo em camundongos, e que esse modelo animal não reproduz por completo o Alzheimer humano. Ainda assim, é um achado positivo, porque sugere que dá para atacar a doença por mecanismos que vão além da amiloide. Estamos falando de uma pista promissora, não de um tratamento pronto.
O estudo mostrou redução da neuroinflamação. Qual é o papel da inflamação na progressão do Alzheimer?
A inflamação no cérebro, em doses controladas, é uma defesa natural: ajuda a limpar restos celulares e proteínas acumuladas. O problema, no Alzheimer, é que ela se torna crônica e passa a agredir os próprios neurônios, alimentando a progressão da doença. No estudo, o composto não simplesmente “desligou” as células de defesa, o que seria ruim, mas as fez voltar a uma forma mais próxima do normal. Esse equilíbrio é o ideal: reduzir o excesso de inflamação sem eliminar a função protetora dessas células. Controlar esse processo pode, em tese, ajudar a preservar os neurônios por mais tempo. Mas reforço que isso foi observado em animais e ainda precisa ser confirmado.
Caso estudos futuros confirmem os resultados, o senhor acredita que medicamentos como o KCL-286 poderiam substituir os atuais anticorpos antiamiloide?
O cenário mais provável, se tudo for confirmado, seria a combinação e não a substituição. O Alzheimer tem várias causas atuando ao mesmo tempo, então faz sentido combinar estratégias: um tratamento que reduz a placa de amiloide com outro que protege o DNA do neurônio e controla a inflamação. Seria como atacar a doença por várias frentes. Mas, reforço, é uma perspectiva para o futuro, baseada em um resultado inicial em animais. Ainda não sabemos se o efeito se repetirá em humanos. O valor desse estudo é abrir uma nova porta de investigação para o tratamento da doença de Alzheimer. (PO)
Rinaldo Wellerson Pereira, mestre e doutor em bioquímica e imunologia e professor de genética no curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB)
Com informações do Correio Braziliense
